Возможные нежелательные явления при применении комбинированной терапии Тафинларом и Мекинистом
Здесь представлен обзор наиболее распространённых1-7 нежелательных явлений (НЯ) при применении данной терапии.
В большинстве случаев данные явления управляемы и быстро проходят, что позволяет продолжить лечение, поэтому очень важно сообщать врачу при первых признаках возникновения НЯ1-7.

Пирексия
Что представляет собой данное НЯ?
Повышение температуры тела ≥ 38.5oC, иногда сопровождающееся гриппоподобным синдромом (озноб, потливость, снижение АД)3,4.
Когда обычно начинается?
Развивается чаще в течение первого месяца лечения. Продолжительность у половины пациентов не превышала 9 дней. Данное НЯ может возникать повторно, но последующие эпизоды могут разрешаться быстрее – через 4-5 дней4,7.
Что мне нужно делать?
При первых признаках недомогания – обратитесь к вашему лечащему врачу. Обратите внимание, что повышение температуры тела не обязательно появится сразу, но это не означает, что это не пирексия3.
Сыпь и другие проявления со стороны кожи

Что представляет собой данное НЯ?3-6,13
Сыпь пятнисто-папулезная |
Пятна и узелки, располагающиеся преимущественно на коже верхних отделов туловища. Зуд, жжение, ощущение натяжения кожи. |
Сухость кожи |
Шелушение и истончение кожи, тусклость кожи Может сопровождаться зудом и покраснением |
Акнеформный дерматит |
Заполненные мутным содержимым узелки и гнойники, преимущественно на коже лица, волосистой части головы, шеи, верхних отделов спины и груди Может сопровождаться зудом и болезненностью Может происходить поверхностное инфицирование |
Плоскоклеточный рак кожи/кератоакантома |
Быстрорастущий кольцевидный узел телесного цвета Может сопровождаться зудом и болезненностью |
Папилломы кожи |
Телесного цвета или обесцвеченные папилломы бессимптомны |
Когда обычно начинается?
Нежелательные явления со стороны кожи обычно развиваются в течение первых недель лечения3-7.
Что мне нужно делать?
Побочные эффекты со стороны кожи можно предотвратить.

Избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей.
Использовать солнцезащитные средства широкого спектра (содержащие диоксид титана или оксид цинка) с коэффициентом защиты кожи ≥15 по крайней мере 2 раза в сутки.
Использовать густой не содержащий спирта смягчающий крем (например, крем с глицерином и цетомакроголом), на сухие участки тела по крайней мере 2 раза в сутки.
Не используйте препараты и кремы для лечения акне.
Профилактическое использование антибиотиков нецелесообразно.
Следует избегать использования средств, высушивающих кожу, таких как мыло, спиртосодержащие или парфюмированные средства и средства от акне безрецептурного отпуска.
Долгий прием горячего душа также высушивает кожу, поэтому следует сократить время приема душа, и вода должна быть теплой, а не горячей.
Если Вы отмечаете какие-либо изменения на коже – обратитесь к лечащему врачу.

Офтальмологическая токсичность
Что представляет собой данное НЯ?
Проявления могут быт различными: воспаление сосудистой оболочки глаза (увеит)/ закрытие просвета центральной вены сетчатки (окклюзия)/ отделение сетчатой оболочки глаза от сосудистой оболочки (отслоение сетчатки)1,2,4-6. Данные нарушения могут быть бессимптомными или сопровождаться размытым зрением, потерей зрения, появлением цветных пятен перед глазами, воспалением и/или отеком века, покраснением глаз, слезотечением11.
Что мне нужно делать?
Рекомендуется уже перед началом лечения посетить офтальмолога, особенно если у вас были нарушения со стороны органов зрения раньше4-6. При появлении любых из вышеперечисленных симптомов или других проявлений офтальмологической токсичности обратитесь к вашему лечащему врачу и к окулисту. Проинформируйте окулиста о принимаемой противоопухолевой терапии.

Что представляет собой данное НЯ?
Учащение стула как минимум до 4 раз в день14.
Что мне нужно делать?
При возникновении диареи или любых других нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта обратитесь к лечащему врачу. Обсудите с лечащим врачом последующие действия рекомендации по питанию: так называемая, диета ‘BRAT’ (бананы, рис, яблоки, тосты), исключение молочных продуктов, прием достаточного количества жидкости для восстановления электролитного баланса5.

Что представляет собой данное НЯ?
Боль, ломота в суставах5.
Что мне нужно делать?
Свяжитесь со своим лечащим врачом. Для облегчения боли может быть начат прием анальгетиков и противовоспалительных препаратов5.6.

Что представляет собой данное НЯ?
- Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) свыше 500 мс. Интервал QT — расстояние от начала комплекса QRS до завершения зубца T – условных обозначений на ЭКГ. Продолжительность интервала QT непостоянна, но в норме колеблется в допустимых пределах. При чрезмерном удлинении интервала QT повышается риск развития опасных нарушений ритма10.
- Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Фракция выброса — это показатель, выраженный в процентах и отражающий объем крови, которую выталкивает левый желудочек в просвет аорты в момент его сокращения. Если фракция выброса намного ниже нормы, значит, сердце не может нормально сокращаться и обеспечивать кровью весь организм9.
- Гипертензия – повышение артериального давления9
Что мне нужно делать?
Так как данные отклонения могут проходить бессимптомно и выявить их можно только с помощью инструментальных методов (ЭКГ, эхокардиограммы (ЭхоКГ) и измерения АД), то рекомендуется пройти обследование у кардиолога с проведением вышеуказанных процедур до начала лечения, через 1 месяц после начала и далее каждые 2-3 месяца4-6. Проинформируйте кардиолога о принимаемой противоопухолевой терапии. При появлении любых нарушений обратитесь к вашему лечащему врачу.

Что представляет собой данное НЯ?
Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, вызывать структурно-функциональные нарушения печени. Сопровождается повышением уровня ферментов печени в крови. Может протекать бессимптомно или проявляться болью и вздутие живота, пожелтением или потемнением кожи и глазных оболочек, потемнением мочи, снижением аппетита, слабостью8.
Что мне нужно делать?

Так как первые признаки данных отклонений могут проходить бессимптомно и выявить их можно только с помощью биохимического анализа крови, необходимо сдать кровь на следующие показатели – билирубин, АЛТ, АСТ до начала лечения и далее ежемесячно5,6. Обратите внимание, что в ходе лечения необходимо ограничить потребления алкоголя. При любых отклонениях в результатах анализа или появлении вышеуказанных симптомов – обратитесь к лечащему врачу.

- В данном материале указаны только наиболее распространённые нежелательные явления. Подробный перечень можно найти в полной инструкции по применению препарата.
- Если Вы отмечаете любые отклонения в своем самочувствии – сообщите лечащему врачу, вне зависимости от того перечислены ли они в данном материале или инструкции по медицинскому применению.
- Перед началом лечения сообщите лечащему врачу список тех лекарственных препаратов, которые Вы принимаете или принимали незадолго до начала лечения. Это важно для оценки ситуаций, когда один препарат влияет на эффективность другого или, когда их последовательное или совместное использование может приводить к серьезным побочным эффектам.
Список литературы:
- Инструкция по медицинскому применению препарата Тафинлар (дабрафениб)
- Инструкция по медицинскому применению препарата Мекинист (траметиниб)
- Atkinson V et al, Asia-Pac J Clin Oncol 2016; 12(Suppl. 7): 5–12
- Daud A et al, TheOncologist 2017;22:823–833
- Welsh et al, Ther Adv Med Oncol. 2015 Mar; 7(2): 122–136.
- Czyprun et al, CJON 2017, 21(4), 11-29
- Grob et al, Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 2016) 9534-9534.
- Куценко С.А., Основы токсикологии, Санкт-Петербург, 2002г, с 356
- http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/DiagnosingHeartFailure/Ejection-Fraction-Heart-Failure-Measurement_UCM_306339_Article.jsp#.Wl3fXPmWbIU
- Frank N. Wilson, MD., at al. (1954). «Recommendations for Standardization of Electrocardiographic and Vectorcardiographic Leads.». Circulation (10): 364-373.
- ME Davies, Oncol Nurs Forum. 2016 Mar; 43(2): 235–243.
- NCCN guidelines version 1.2018
- Sinha R, Edmonds K, Newton-Bishop JA et al. Br J Dermatol 2012;167:987–994
- Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE)
995475/ONCO/HTML/08.18/1